Hamowanie autofagii zwiększa apoptozę indukowaną terapią w modelu chłoniaka indukowanym przez Myc ad 7

Wydaje się, że jest to spowodowane bezpośrednim działaniem prosofitowym autofagii w komórkach nowotworowych, ponieważ hamowanie autofagii za pomocą albo shRNA ATG5 albo CQ wzmaga apoptozę komórek guza i hamuje odzyskiwanie komórek guza po wywołaniu in vitro p53. CQ ma zdolność zakłócania funkcji lizosomalnej (10), hamując ostatni krytyczny etap w autofagii, zależną od kwasu degradację zawartości autofagosomów, co powoduje akumulację pęcherzyków autofagicznych, których nie można oczyścić (11). Chociaż CQ w wyższych dawkach może mieć dodatkowe szkodliwe działanie (31, 32) na żywotność komórek nowotworowych, badane tu dawki CQ nie powodowały regresji nowotworu in vivo ani nie indukują śmierci komórek nowotworowych in vitro. Zdolność CQ do zwiększania śmierci komórek nowotworowych w odpowiedzi na aktywację p53 lub terapię alkilującą koreluje z jej zdolnością do upośledzenia autofagii. Podobny wzrost śmierci komórek nowotworowych w odpowiedzi na aktywację p53 lub terapię alkilującą obserwowano w komórkach, w których autofagia jest genetycznie tłumiona przez shATG5. Leczenie CQ nie doprowadziło do dalszego zwiększenia obumierania komórek w komórkach pozbawionych funkcjonalnej autofagii po aktywacji p53 lub terapii lekami alkilującymi. Tak więc, w badanych dawkach, hamowanie autofagii jest prawdopodobnie podstawą głównego efektu przeciwnowotworowego CQ. Łącznie dane te pokazują, że inhibitory autofagii zwiększają skuteczność strategii terapeutycznych zaprojektowanych do indukowania apoptozy komórek nowotworowych. Wcześniejsze badania doprowadziły do sprzecznych poglądów na temat roli autofagii w biologii komórek nowotworowych. Wykazano, że supresja lub niedobór genów autofagii wzmacnia proces nowotworzenia (6), prowadząc do wniosku, że szybko rosnące nowotwory zmniejszają autofagię. Zgodnie z tym stwierdzeniem, gen supresorowy nowotworu BECN1 związany z autofagią jest usuwany w sposób równoległy w wielu rakach sutka, co prowadzi do zmniejszenia autofagii w komórkach nowotworowych (33, 34). Obserwacje te sugerują, że autofagia może hamować wzrost komórek nowotworowych i zwiększać prawdopodobieństwo, że farmakologiczna supresja autofagii może zwiększyć wzrost i przeżycie komórek nowotworowych. W przeciwieństwie do tego, ostatnie prace sugerują, że autofagia odgrywa ważną rolę w biologii komórek ssaków, dostarczając komórkom mechanizmu adaptacyjnego do przetrwania stresu bioenergetycznego w wyniku albo niedoboru czynnika wzrostu, albo niedoboru składników odżywczych (9). Podobną funkcję ochronną przeciwnowotworową autofagii zidentyfikowali inni badacze stosujący model ksenograftu oparty na akcie, defektywny w apoptozie. W tym modelu autofagia została aktywowana w komórkach nowotworowych w centrum rosnących nowotworów i służyła do ochrony komórek nowotworowych przed martwicą wywołaną przez połączenie aktywowanego onkogenu i warunków ograniczonych przez składniki odżywcze typowo spotykanych przez komórki nowotworowe in vivo. Co ciekawe, do tej pory nie odnotowano żadnych nowotworów, w których zaobserwowano bialleliczną inaktywację BECN1 lub innego genu autofagii, co sugeruje, że zachowanie autofagii jako indukowalnego mechanizmu przetrwania jest wymagane do nowotworzenia. Selekcja w przypadku jednopłaszczyznowej utraty genów autofagii podczas tworzenia się nowotworu może być związana z opisaną funkcją autofagii w eliminowaniu uszkodzonych lub nadmiernych organelli (35, 36). Uszkodzone drożdże w UTH1, które kodują białko mitochondrialne wymagane do skutecznego namierzania mitochondriów do degradacji autofagicznej (37), są nadwrażliwe na określone rodzaje uszkodzeń oksydacyjnych (38). Dlatego przewlekła supresja autofagii przez dłuższy czas spowodowałaby nagromadzenie utleniaczy komórkowych, które uszkadzają DNA, zwiększając prawdopodobieństwo transformacji komórkowej. Rola autofagii w hamowaniu akumulacji uszkodzeń oksydacyjnych komórek może stanowić przyczynę autofagii w hamowaniu powstawania nowotworów, jednocześnie chroniąc przed różnymi rodzajami stresu komórkowego napotykanego przez ustalone nowotwory. Niniejsze badania zostały podjęte ze względu na liczne doniesienia o autofagii obserwowanej w ustalonych liniach komórek rakowych po leczeniu przeciwnowotworowym (1, 3, 39). Dane przedstawione powyżej demonstrują indukcję autofagii w komórkach nowotworowych in vivo w odpowiedzi na aktywację p53, genu powszechnie indukowanego przez szereg terapii przeciwnowotworowych. Sugeruje się, że zdolność promieniowania lub chemioterapii do indukowania śmierci komórki w liniach komórek nowotworowych, które wykazują oporność na apoptozę, zależy od programowanej śmierci komórki typu II wykonywanej przez autofagię (40). W komórkach chłoniaka indukowanych przez Myc, knockdown ATG5, niezbędnego genu autofagii, nie zaburzał indukowanej przez p53 śmierci komórki, co sugeruje, że program autofagii, który jest aktywowany apoptozą, nie przyczynia się do śmierci komórki
[patrz też: szpital dziecięcy lublin chodźki, kalafior wartości odżywcze, piramida zdrowego zywienia ]
[patrz też: twardzina układowa objawy, vegantalgin, lek doreta ]
[więcej w: twardzina układowa objawy, vegantalgin, lek doreta ]