Hamowanie autofagii zwiększa apoptozę indukowaną terapią w modelu chłoniaka indukowanym przez Myc ad 8

Zamiast tego, autofagia służy w tym kontekście funkcji przeżycia, ponieważ ekspresja shRNA skierowanego przeciwko ATG5 w komórkach chłoniaka zwiększała śmierć komórki po aktywacji p53. Dane te wskazują, że autofagia może być reakcją adaptacyjną, która pozwala komórkom nowotworowym przetrwać bodziec apoptotyczny, który w przeciwnym razie doprowadziłby do ich upadku. Zdolność komórek nowotworowych wyrażających shRNA ATG5 do wzrostu sugeruje, że po ustaleniu proliferacji nowotworowej autofagia nie jest bezwzględnie wymagana do wzrostu komórek in vitro i przeżycia. Jednak nasze dane sugerują, że występuje ciągła autofagia podczas wzrostu guza Myc / p53ERTAM, w oparciu o akumulację pęcherzyków autofagicznych, gdy ich klirens przez lizosomy jest hamowany przez CQ. Kiedy komórki nowotworowe stają w obliczu stresu komórkowego, który indukuje apoptozę, autofagia służy do ochrony przed śmiercią komórkową. Hamowanie autofagii w ustalaniu stresu apoptotycznego wzmaga apoptozę. Ponieważ autofagia przyczynia się do przeżycia komórek w czasie stresu, wydaje się prawdopodobne, że może zapewnić zwiększone przeżycie komórkom nowotworowym poddanym potencjalnie katastroficznemu stresowi, nawet jeśli wyrażone są w sposób wystarczająco haploinalny. Guzy i komórki nowotworowe zastosowane w tym badaniu w celu zbadania roli autofagii po stresie apoptotycznym wytworzono przez ekspresję ludzkiego c-Myc typu dzikiego w komórkach szpiku kostnego myszy myszy knockinowej p53ER. Oprócz chłoniaka Burkitta, w którym translokacja chromosomowa zestawia gen c-Myc z z 3 genów immunoglobulin, prowadząc do konstytutywnej ekspresji w komórkach B (41), rozregulowania c-Myc poprzez amplifikację genu (42. 44), Mutacje punktowe c-Myc (45) lub konstytutywna aktywacja transkrypcyjna i posttranslacyjna (46, 47) są zaangażowane w patogenezę wielu nowotworów złośliwych, w tym raka płuc, raka okrężnicy i raka sutka. Rola Myc jako regulatora transkrypcji genów, które wpływają na metabolizm glukozy i jego skłonność do indukowania apoptozy (48), gdy są wyrażane w ostrych komórkach nietransformowanych, zwiększa możliwość, że autofagia obserwowana w tych nowotworach może być swoistą konsekwencją wprowadzenia stresu terapeutycznego na szczyt wywołanego przez Myc stresu komórkowego. Ostatnio jednak odkryto, że autofagia sprzyja przeżywalności nowotworu w innym modelu nowotworu napędzanym przez onkogen Akt (49). Akt, po aktywacji, zwiększa również metabolizm glikolityczny i kontroluje apoptozę. W tych nowotworach autofagia jest aktywowana i preferencyjnie chroni komórki nowotworowe w centrach rosnących guzów z niedoborem apoptozy, w których występują składniki odżywcze i tlen. Sugeruje to, że onkogeny, które aktywują efekt Warburga, takie jak Akt, i napędzają fenotyp glikolityczny często obserwowany w różnych nowotworach, mogą predysponować komórki nowotworowe do zwiększania autofagii jako strategii przeżycia w obliczu ograniczenia składników odżywczych. Jednakże, w komórkach Myc / p53ERTAM, przepuszczalny metylopirogronian odżywczy nie uratował zwiększonej apoptozy wywołanej przez p53 obserwowanej w komórkach nowotworowych, w których autofagia została genetycznie wyciszona. Autofagia może promować przeżycie komórek nie tylko przez recykling składników komórkowych w celu wsparcia bioenergetyki, ale także przez usuwanie uszkodzonych organelli, których gromadzenie po stresie komórkowym może dodatkowo uszkadzać komórki. Autofagia indukowana w odpowiedzi na stres indukowany przez p53 i chemioterapia cytotoksyczna może zapewnić komórce nowotworowej środek do usuwania uszkodzonych organelli. Wraz z dowodami na rolę autofagii jako szlaku przeżycia nowotworu w nowotworach sterowanych Akt, dane przedstawione w tym badaniu z chłoniakami kierowanymi przez Myc sugerują, że autofagia może służyć jako uogólniona funkcja przeżycia w komórkach transformowanych onkogenem. Konieczne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć wkład innych onkogenów i genów supresorowych dla guza w określaniu wyniku skojarzonego hamowania autofagii i indukcji apoptozy. Niemniej jednak wiele istniejących i eksperymentalnych podejść chemioterapeutycznych do leczenia raka dąży do indukowania apoptozy komórek nowotworowych. Przedstawione tutaj dane pokazują, że autofagia w odpowiedzi na aktywację p53 lub terapię alkilującą może przyczyniać się do zdolności komórki nowotworowej do przeciwstawiania się apoptozie. W badaniach tych zidentyfikowano CQ i powiązany związek HCQ jako inhibitory autofagii, które można stosować in vivo. Aktualne dane sugerują, że CQ może być ważnym dodatkiem zwiększającym skuteczność istniejących strategii chemioterapeutycznych bez wzmacniania toksyczności. Cotreatment CQ z TAM lub z czynnikiem alkilującym cyklofosfamid nie powodował dodatkowej toksyczności u leczonych zwierząt. Jest to zgodne z faktem, że CQ był bezpiecznie stosowany przez dziesięciolecia u pacjentów w profilaktyce malarii (50) oraz w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, gdzie często stosuje się go w skojarzeniu z metotreksatem (51).
[więcej w: colgate max white one active, różyczka objawy u dorosłych, malowanie włosów w ciąży ]
[hasła pokrewne: dieta przy dnie moczanowej tabela, aspargin ulotka, clotrimazolum ulotka ]
[patrz też: dieta przy dnie moczanowej tabela, aspargin ulotka, clotrimazolum ulotka ]