Hamowanie autofagii zwiększa apoptozę indukowaną terapią w modelu chłoniaka indukowanym przez Myc

Autofagia jest zależnym od lizosomu szlakiem degradacji często aktywowanym w komórkach nowotworowych leczonych chemioterapią lub radioterapią. To, czy autofagia zaobserwowana w traktowanych komórkach nowotworowych reprezentuje mechanizm, który pozwala komórkom nowotworowym przetrwać terapię, czy też mechanizm inicjowania nonapoptotycznej formy programowanej śmierci komórki pozostaje kontrowersyjny. Aby rozwiązać ten problem, zbadano rolę autofagii w indukowanym przez Myc modelu chłoniaka wytwarzanego z komórek pochodzących od myszy p53ERTAM / p53ERTAM (z ER oznaczającym receptor estrogenowy). Takie nowotwory są oporne na apoptozę z powodu braku jądrowego p53. Systemiczne podawanie tamoksyfenu prowadziło do aktywacji p53 i regresji guza, a następnie do nawrotu nowotworu. Aktywacja p53 była związana z szybkim pojawieniem się komórek apoptotycznych i indukcją autofagii w komórkach, które przeżyły. Zahamowanie autofagii za pomocą albo chlorochiny albo krótkiego spinki do włosów ATG5 (shRNA) zwiększyło zdolność aktywacji p53 lub alkilowania w celu wywołania śmierci komórek nowotworowych. Badania te dostarczają dowodów, że autofagia służy jako droga przeżycia w komórkach nowotworowych traktowanych aktywatorami apoptozy i uzasadnienie stosowania inhibitorów autofagii, takich jak chlorochina, w połączeniu z terapiami zaprojektowanymi do indukowania apoptozy w ludzkich nowotworach. Wprowadzenie Makroautofagia (określana dalej jako autofagia) jest procesem konserwowanym przez ewolucję, która umożliwia komórkom sekwestrację zawartości cytoplazmy poprzez tworzenie pęcherzyków podwójnej błony (autofagosomów) i ukierunkowanie ich na degradację poprzez fuzję autofagosomów z lizosomami, tworząc pojedynczą błonę autolizosomy. Zaobserwowano, że wiele terapii przeciwnowotworowych indukuje autofagię w ludzkich liniach komórkowych raka (1-4). To, czy autofagia indukowana przez terapię przyczynia się do śmierci komórek nowotworowych, czy stanowi mechanizm oporności na komórkową śmierć komórek, pozostaje niejasne. Dwie obserwacje, które przemawiają za autofagią jako odzwierciedleniem terapeutycznej skuteczności środków przeciwnowotworowych to (a), że ciągła aktywacja autofagii może prowadzić do zaprogramowanej śmierci komórki (5) i (b), że regulator autofagii beclin (BECN1) jest wystarczająco haploinalny gen supresorowy guza, który indukuje autofagię podczas nadmiernej ekspresji (6). Te odkrycia sugerują, że stymulacja autofagii może być szkodliwa dla komórek rakowych i że terapie hamujące autofagię mogą prowadzić do zwiększonego wzrostu nowotworu. Zgromadzone dowody sugerują, że autofagia może również reprezentować strategię adaptacyjną, dzięki której komórki oczyszczają uszkodzone organelle i przeżywają stres bioenergetyczny. Autofagia, celując w cytoplazmatyczne białka i organelle w celu degradacji lizosomalnej, odgrywa rolę w recyklingu organelli i białek, które mogą być uszkadzane przez zwiększone reaktywne formy tlenu generowane przez stres komórkowy związany z aktywowanymi onkogenami i terapiami przeciwnowotworowymi (7, 8). Autofagia promuje również przeżycie komórek opornych na apoptozę, gdy są one pozbawione zewnątrzkomórkowych składników odżywczych lub czynników wzrostu. Leczenie takich komórek zależnych od autofagii w celu przeżycia za pomocą leku chlorochiny (CQ) powoduje szybką śmierć komórki (9). CQ jest lekiem lizosotropowym, który podnosi wartość pH wewnątrznaczynia (10) i upośledza autofagiczną degradację białka (11). Blokując ostatni etap szlaku autofagii, traktowanie CQ (9) lub odrzucenie lizosomalnego białka LAMP-2 (12) prowadzi do akumulacji nieskutecznych autofagosomów i śmierci komórek w komórkach zależnych od autofagii w celu przeżycia. Ze względu na korzystny wskaźnik terapeutyczny u zwierząt, CQ może być stosowane jako narzędzie do badania roli autofagii jako odpowiedzi na stres terapeutyczny w nowotworach hodowanych na myszach. Aby przetestować działanie CQ i jego modulację autofagii komórek nowotworowych in vivo, wygenerowano mysi model chłoniaka z komórek B. W tym modelu wykorzystuje się mysz knockinową receptora estrogenu p53 (p53ERTAM / p53ERTAM), która pozwala na skrócenie czasu in vivo skutków aktywacji p53 (13). Komórki szpiku kostnego od tych myszy zakażono in vivo retrowirusem wykazującym ekspresję Myc przy dużej krotności w bokach myszy biorcy. Powodowało to w sposób powtarzalny poliklonalne chłoniaki Myc / p53ERTAM z fenotypem komórek B. Guzy te można wykorzystać w badaniach terapeutycznych ze względu na ich zdolność do adopcyjnego przeniesienia na boki syngenicznych myszy. W przypadku braku terapii, powstałe nowotwory rosną szybko, ponieważ są one skutecznie Myc pozytywne, p53 null. Po ogólnoustrojowym podawaniu tamoksyfenu (TAM) białko fuzyjne p53ER przemieszcza się do jądra, przywracając funkcję p53 i inicjując apoptozę i regresję guza
[hasła pokrewne: piramida zdrowego zywienia, malowanie włosów w ciąży, colgate max white one active ]
[więcej w: aspargin ulotka, clotrimazolum ulotka, octenisept ulotka ]
[podobne: aspargin ulotka, clotrimazolum ulotka, octenisept ulotka ]