Hepatic Niemann-Pick C1 Jak 1 reguluje stężenie cholesterolu w żółci i jest celem ezetymibu

Do wchłaniania cholesterolu wymagany jest Niemann-Pick C1. Jak (NPC1L1). Jelitowy NPC1L1 wydaje się być celem ezetymibu, inhibitora wchłaniania cholesterolu, który skutecznie obniża poziom cholesterolu LDL w osoczu u ludzi. Jednak ludzka wątroba wyraża również NPC1L1. Funkcja wątroby NPC1L1 była wcześniej nieznana, ale ostatnio odkryliśmy, że NPC1L1 lokalizuje się w błonie kanałowej hepatocytów naczelnych i że NPC1L1 ułatwia wychwyt cholesterolu w komórkach wątrobiaka. Na podstawie tych wyników postawiliśmy hipotezę, że wątrobowy NPC1L1 pozwala na zatrzymanie cholesterolu w żółci przez hepatocyty i że ezetymib zaburza czynność wątroby NPC1L1. Aby przetestować tę hipotezę, stworzono transgeniczne myszy eksprymujące ludzki NPC1L1 w hepatocytach (myszy L1-Tg). Nadwrażliwość wątrobowa NPC1L1 powodowała 10- do 20-krotne zmniejszenie stężenia cholesterolu w żółciach, ale nie stężenie fosfolipidów i kwasów żółciowych. Spadek ten był związany ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu o 30%. 60%, głównie z powodu gromadzenia się HDL bogatego w apoE. Stężenie cholesterolu w żółci i osoczu u tych zwierząt praktycznie powróciło do normy po leczeniu ezetymibem. Odkrycia te sugerują, że u ludzi ezetymib może obniżać poziom cholesterolu w osoczu poprzez hamowanie funkcji NPC1L1 zarówno w jelitach, jak iw wątrobie, a wątrobowy NPC1L1 mógł ewoluować, aby chronić organizm przed nadmierną utratą cholesterolu z żółcią. Wprowadzenie Cholesterol jest niezbędnym składnikiem błon komórkowych u ssaków. Jest niezbędny w wielu ważnych procesach biologicznych, w tym syntezie hormonów steroidowych i kwasów żółciowych (BA) oraz tworzeniu domen lipidowych zaangażowanych w endocytozę i sygnalizację komórkową. Poziom cholesterolu niezbędny do prawidłowej funkcji fizjologicznej można utrzymać przez syntezę de novo. Jednak nawet w warunkach ograniczonej dostępności cholesterol jest tracony z organizmu w wyniku wydzielania hepatocytów. Ponieważ synteza cholesterolu wymaga znacznego wkładu energii, jelita cienkie ewoluowały, aby umożliwić wydajną reabsorpcję cholesterolu w żółci. Ponadto ten chłonny mechanizm umożliwia organizmowi uzyskanie cholesterolu z diety. Niedawno opisanym białkiem niezbędnym dla zdolności organizmu do wchłaniania cholesterolu jest Niemann-Pick C1. Podobny (NPC1L1) (1, 2). Wysoce ekspresjonowany na szczytowej powierzchni absorpcyjnych enterocytów (1, 3, 4), NPC1L1 jest czułą domeną zawierającą białko transbłonowe (5) zawierające domenę steryczną, które wydaje się być celem ezetymibu, inhibitora wchłaniania cholesterolu. Ezetymib, znany handlowo jako Zetia, może skutecznie obniżyć poziom cholesterolu LDL w osoczu (6. 8), prawdopodobnie dzięki jego zdolności do hamowania NPC1L1 w enterocytach (1, 9). Jednakże, w przeciwieństwie do gryzoni, w których NPC1L1 ulega ekspresji głównie w jelicie, ludzie wysoce eksprymują NPC1L1 w wątrobie (1, 2, 5). Dokładna funkcja wątrobowego NPC1L1 pozostaje nieznana, ale nasza grupa ostatnio wykazała, że NPC1L1 lokalizuje się w kanalikowej błonie małpich hepatocytów i że ludzka ekspresja NPC1L1 w komórkach wątrobiaka ułatwia wychwyt wolnego cholesterolu (FC) z pożywki hodowlanej (10). Na podstawie tych danych postawiliśmy hipotezę, że tak jak na błonie szczytowej enterocytów, NPC1L1 na błonie kanałowej hepatocytów może modulować wydalanie cholesterolu z żółcią poprzez równoważenie wypływu cholesterolu za pośrednictwem heterodimerycznego eksportera cholesterolu, transportera ABC G5 i G8 (ABCG5 / ABCG8) ( 11, 12). Istnienie nowych mechanizmów innych niż ABCG5 / ABCG8 w regulacji wydzielania cholesterolu w żółci zostało zasugerowane na podstawie kilku ostatnich obserwacji u myszy (13, 14) i ludzi (15). Taki mechanizm mógł ewoluować, aby chronić organizm przed nadmierną utratą cholesterolu w żółci. Ponadto, ponieważ ezetymib i jego glukurowany metabolit ulegają rozległemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu (6, 16 20 20), wysunęliśmy hipotezę, że ezetymib hamuje funkcję NPC1L1 w wątrobie. W tym badaniu stworzyliśmy myszy transgeniczne nadeksprymujące ludzki NPC1L1 w wątrobie. Zwierzęta te wykazywały dramatyczną redukcję stężenia cholesterolu w żółci, która została przywrócona w wyniku leczenia ezetimibem. Nasze wyniki sugerują, że wątrobowy NPC1L1 reguluje wydalanie cholesterolu z żółcią i jest celem ezetymibu. Wyniki NPC1L1 ulega ekspresji w wątrobie i lokalizuje się w błonie kanałowej u myszy transgenicznych NPC1L1. Aby przetestować nasze hipotezy, stworzono 2 niezależne transgeniczne linie myszy NPC1L1 (L1-Tg), L1-Tg20 i L1-Tg112. Te myszy były płodne i wydawały się całkowicie normalne. Analiza immunoblot wielu tkanek wykryła białko w przybliżeniu 175 kDa tylko w wątrobie myszy L1-Tg (Figura 1A)
[podobne: koszt ubezpieczenia zdrowotnego, dieta przy dnie moczanowej tabela, szpital dziecięcy lublin chodźki ]
[więcej w: octenisept ulotka, koszulki ratownictwo medyczne, tobrosopt dex ]
[przypisy: octenisept ulotka, koszulki ratownictwo medyczne, tobrosopt dex ]