IL-33 i ST2 obejmują krytycznie indukowany biomechanicznie i kardioprotekcyjny układ sygnalizacyjny ad 6

TAC w przybliżeniu podwoił liczbę jąder TUNEL-dodatnich po 4 tygodniach zarówno w WT, jak i ST2. /. myszy. Leczenie IL-33 nie miało wpływu na wyniki testu TUNEL. (B) Analiza krzywej przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że przeżycie ST2. /. myszy z TAC były znacznie zmniejszone w porównaniu do myszy WT. Ten eksperyment był zaślepiony, tak że wszystkie procedury były wykonywane bez znajomości mysiego genotypu. (C) Serialna analiza echokardiograficzna myszy, które przeżyły, wykazała, że ST2a /. myszy miały zwiększoną masę lewej komory i grubość ścianki lewej komory oraz zmniejszoną funkcję kurczliwości w porównaniu z myszami WT. * P <0,05 w porównaniu z pozorną operacją WT (A) lub linią podstawową (C); P <0,05 wobec tego samego traktowania w WT; . P <0,05 versus Sham w tej samej grupie; P <0,05. W oddzielnym zaślepionym i randomizowanym eksperymencie zbadano rolę sygnalizacji IL-33 / ST2 w śmiertelności po TAC. Śmiertelność wzrosła po TAC w ST2. /. myszy (n = 26) w porównaniu z urodzonymi w miocie WT (n = 27, Figura 6B). Ponadto, IL-33 znacząco poprawiła przeżycie po TAC u myszy WT (n = 27), ale nie w ST2. /. rodzi z miotu (n = 20). Przeprowadzono również badania echokardiograficzne na każdej myszy, a te dane dotyczące myszy, które przeżyły 8 tygodni po TAC wskazywały, że ST2. /. myszy (n = 10) miały większy wzrost masy lewej komory, grubości ściany i wielkości komory, jak również upośledzoną funkcję kurczliwości w porównaniu z urodzonymi w miocie WT (n = 7, Figura 6C). Leczenie IL-33 zmniejszyło grubość ścianki i zwiększyło skrócenie frakcji u myszy WT (n = 20), ale nie w ST2. /. kosze z miotu (n = 7; Figura 6C). W tym eksperymencie wszystkie zgony były spontaniczne i żadna mysz nie wymagała eutanazji z powodu oznak dyskomfortu określonych przez nasz personel weterynaryjny. Wreszcie, ponieważ początkowy opis IL-33 (12) wykazał działanie zapalne rekombinowanej IL-33, zbadaliśmy zmiany histologiczne w płucach od myszy z operacją pozorowaną, które przeszły rekombinowane leczenie IL-33. Łagodne infiltracje komórek zapalnych w obrębie ścian naczyń i sąsiadujących z naczyniami obserwowano w płucach myszy WT traktowanych 2 .g / dzień szczurzej IL-33 przez 7 dni w porównaniu z myszami leczonymi podłożem (Figura 7A). Zmiany zapalne były bardziej ogniskowe niż te wcześniej opisane (12). Ponadto nabłonkowa wyściółka dróg oddechowych pozostała niezmieniona. Żadna z tych zmian nie została zaobserwowana w ST2. /. myszy z lub bez leczenia IL-33 (Figura 7A), co sugeruje, że łagodne zapalenie płuc jest spowodowane sygnalizacją IL-33 / ST2. W celu dalszego zbadania różnicy w odpowiedzi zapalnej w przeciwieństwie do wcześniejszego raportu (12), porównaliśmy aktywację wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych przez mysią IL-1 (3). (kontrola dodatnia) z tą ilością różnych ilości szczurzej i ludzkiej IL-33 w różnych punktach czasowych (Figura 7B) na mysich komórkach NIH3T3. Zarówno szczurz jak i ludzka IL-33 aktywowały ERK, JNK, p38 i NF-kB. Niespodziewanie zaobserwowano tendencję do bardziej intensywnej aktywacji przez ludzką IL-33. Figura 7: Rzadka IL-33 ma słabszą siłę działania niż ludzka IL-33 i powoduje ogniskowe zapalenie płuc u myszy. (A) Reprezentatywne próbki płuc (barwnik H & E, oryginalne powiększenie, × 100) od myszy tydzień po operacji pozorowanej z 7 dniami lub bez. leczenie szczurzą IL-33 (2 ug / d). W miąższu płuc myszy WT, leczenie IL-33 prowadziło do łagodnych ogniskowych nacieków komórek zapalnych (strzałek) w obrębie i przylegających do naczyń. Tego nie było u myszy leczonych podłożem. Te zmiany nie zostały zaobserwowane w ST2. /. myszy z lub bez leczenia IL-33. (B) Czasowa i zależna od dawki aktywacja ERK, JNK, p38 i p65A NF-kB przez mysią IL-1 p i pokazano rekombinowany dojrzały szczur lub ludzką IL-33. Dojrzała szczurza IL-33 wykazywała względnie słabszą aktywację MAPK i NF-kB niż inne białka. Dyskusja Chociaż ST2 jest potencjalnie użytecznym biomarkerem w chorobach serca, takich jak niewydolność serca (8) i zawał mięśnia sercowego (9), patofizjologiczna rola ST2 w mięśniu sercowym była niejasna, głównie ze względu na brak znanego liganda dla ST2. Tutaj pokazaliśmy, że ostatnio opisany ligand IL-33 został zsyntetyzowany przez fibroblasty serca i unieczynniona angiotensyna II. i wywołany fenylefryną hipertrofię w kardiomiocytach in vitro. Ponadto, ukierunkowana delecja ST2 u myszy zwiększyła przerost serca i zwłóknienie po mechanicznym przeciążeniu i pogorszonej kurczliwości i przeżyciu, podczas gdy podawanie oczyszczonej rekombinowanej IL-33 poprawiło zmiany patologiczne i przeżycie u myszy WT, ale nie w ST2. /. myszy. Dlatego te dane pokazują, że sygnalizacja IL-33 / ST2 chroni mięsień sercowy pod mechanicznym przeciążeniem. Receptory nadrodziny receptorów IL-1R / TLR mają podobne szlaki przekazywania sygnału (23), w tym wiązanie z białkami adaptorowymi, takimi jak białko pierwotne odpowiedzi na różnicowanie mieloidów. 88 (MyD88) i jego wariant, Mal; rekrutacja czynnika związanego z receptorem TNFa. 6 (TRAF6); i aktywacja kinazy regulowanej sygnałem apoptozy (MEKKK, aby aktywować str [hasła pokrewne: colgate max white one active, jaskółcze ziele zastosowanie, microgynon ulotka ] [hasła pokrewne: microgynon ulotka, dicortineff ulotka, ibum forte ulotka ] [więcej w: microgynon ulotka, dicortineff ulotka, ibum forte ulotka ]