IL-33 i ST2 obejmują krytycznie indukowany biomechanicznie i kardioprotekcyjny układ sygnalizacyjny ad 7

Ponieważ NF-kB odgrywa zasadniczą rolę w przeroście kardiomiocytów in vitro i in vivo, badaliśmy aktywację NF-kB zarówno w warunkach podstawowych, jak i stymulowanych. IL-33 lekko aktywowana NF-kB w warunkach podstawowych, ale IL-33 znacząco atenuowała angiotensynę II. i indukowaną przez fenylefrynę NF-kB w kardiomiocytach. Regulacja aktywacji NF-kB może wyjaśniać działanie przeciwhipertroficzne IL-33. Mechanizmy, dzięki którym IL-33 może tłumić aktywację NF-kB, są niejasne. Nasze eksperymenty sugerują, że IL-33 może hamować wytwarzanie ROS przez angiotensynę II lub fenylefrynę, a wytwarzanie ROS jest zaangażowane w aktywację NF-kB (17). Alternatywnie, hamowanie zwrotne (30) i oscylacja (31) są powszechnie stwierdzane przy aktywacji NF-kB, tak że inne mechanizmy przeciwhipertroficznego działania IL-33 są również wiarygodne. Angiotensyna II (28, 32), jak również inne ligandy receptora sprzężonego z białkiem G (GPCR) (33) promują przerost serca wywołany przez mechaniczne przeciążenie ciśnieniem (26, 28, 29, 32, 34). Interesujące jest, że gromadzenie dowodów sugeruje związek między sygnałami indukowanymi przez GPCR (zwłaszcza angiotensyna II) a tymi indukowanymi przez nadrodzinę IL-1R / TLR w aktywacji NF-kB i MAPK w kardiomiocytach. Na przykład, mała GTPaza Rac1 (35, 36), która ulega translokacji do błony cytoplazmatycznej i aktywowana przez receptory angiotensyny II (35), następnie aktywuje oksydazy NADPH, które produkują ROS (36), które regulują dalsze kinazy znajdujące się poniżej. Li i in. (37) donoszą, że Rac1 ułatwia rekrutację oksydaz NADPH do aktywnych endosomalnych kompleksów MyD88 / IL-1R1, a następnie rekrutację TRAF6 zależną od redoks do kompleksu MyD88 / IL-1R1. Ponadto zubożenie TLR4 (29) lub inaktywacja MyD88 (34) zmniejsza przerost serca wywołany przez TAC. Stosując wyższą dawkę i dłuższy okres leczenia, obserwowaliśmy podobne, ale zmniejszone, zapalenie płuc w porównaniu z początkowym opisem IL-33 przez Schmitz i in. (12). Podczas gdy IL-33 ma działanie prozapalne w płucach, nie zaobserwowaliśmy zwiększonego nacieku makrofagów lub eozynofilów w mięśniu sercowym po leczeniu IL-33. Jednakże, IL-33 zmniejszył nacieki makrofagów po TAC u myszy WT, podnosząc hipotezę, że IL-33 może być przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe w mięśniu sercowym poprzez pierwotny wpływ na kardiomiocyty lub inne komórki serca. W naszym badaniu wykorzystaliśmy oczyszczone dojrzałe białko szczurzego IL-33 u myszy, podczas gdy wcześniejsze badanie wykorzystywało rekombinowane ludzkie białko u myszy. Wytworzyliśmy dojrzałe białka szczurzej i ludzkiej IL-33 tymi samymi sposobami, a bezpośrednie porównanie siły pomiędzy rekombinowanym szczurzym i ludzką IL-33 na komórkach mysich wskazało na słabszą aktywację MAPK lub NF-kB przez dojrzałą szczurzą IL-33 porównaną. z dojrzałą ludzką IL-33. To może wyjaśnić, dlaczego obserwowaliśmy mniej zapalenia płuc niż Schmitz i wsp., Którzy używali ludzkiej IL-33 u myszy (12). Dojrzała sekwencja aminokwasowa mysiego IL-33 (nr dostępu GenBank AY905582) jest w 90% identyczna do szczurzej IL-33 (nr dostępu GenBank BC081993), ale tylko w 57% identyczna z ludzką IL-33 (wejście do GenBank nr AY905581), więc różnice w zapaleniu mogą wynikać z różnic między ludzkimi i szczurzymi białkami IL-33 lub różnic w przygotowaniu lub genetycznym podłożu myszy. Zwłóknienie jest cechą charakterystyczną długotrwałego przeciążenia mięśnia sercowego, a związek między zwłóknieniem serca a patofizjologią kardiomiocytów pozostaje niepełny. Ostatnie doniesienia sugerują, że zwłóknienie serca może być regulowane przez sygnalizację powyżej NF-kB (taką jak TAK1) w kardiomiocytach (26, 34) lub przez krzyżową rozmowę z kardiomiocytami przez cytokiny (38). Spekulujemy, że pacjenci z podwyższonym poziomem sST2 mogą hamować endogenne kardioprotekcje IL-33 i ST2 przez wiązanie mięśnia sercowego IL-33 z sST2, tym samym zapobiegając sygnalizacji przez ST2L. Występowała tendencja do zwiększonego wychwytu aminokwasów z powodu sST2 w kardiomiocytach, również leczonych angiotensyną II lub fenylefryną. Może to być spowodowane bezpośrednim efektem sST2, jak sugerowano wcześniej (39). Alternatywnie, w tych doświadczeniach, sST2 może zmniejszać endogenną sygnalizację IL-33. Chociaż wydaje się, że kardiomiocyty syntetyzują mniej IL-33 niż fibroblasty serca, możliwe jest, że endogenna IL-33 hamuje angiotensynę II. lub pobór aminokwasowy indukowany fenylefryną. Ta koncepcja jest poparta tendencją do zwiększania wychwytu leucyny przez przeciwciało anty-ST2 w obecności angiotensyny II
[podobne: co dziś zjem na śniadanie, tabliczka mnożenia na czas, dieta przy dnie moczanowej tabela ]
[podobne: szpital dziecięcy lublin chodźki, emedlink, koszulki ratownik medyczny ]
[patrz też: szpital dziecięcy lublin chodźki, emedlink, koszulki ratownik medyczny ]