IL-33 i ST2 obejmują krytycznie indukowany biomechanicznie i kardioprotekcyjny układ sygnalizacyjny czesc 4

Wartości odnoszące się do gęstości kontrolnej są wyrażone jako procentowy wzrost w porównaniu z kontrolą. Zarówno angiotensyna II jak i fenylefryna znacząco aktywowały NF-kB. IL-33 również aktywowała NF-kB, ale IL-33 znacząco atenuowała angiotensynę II. i indukowaną przez fenylefrynę aktywację NF-kB w kardiomiocytach, w przeciwieństwie do fibroblastów w sercu. I. B. na fosforylację podobnie wpłynęło leczenie IL-33. (E) IL-33 (10 ng / ml) nie blokowało I. B. fosforylacja (analiza zachodnia) i aktywność NF-kB (EMSA) indukowana przez PDGF-BB (10 ng / ml) lub TNF-a (10 ng / ml), w przeciwieństwie do angiotensyny II i fenylefryny. (F) Analiza Western dla MAPK i Akt w kardiomiocytach. IL-33 (10 ng / ml) aktywowało wszystkie MAPK, generalnie w mniejszym stopniu niż IL-1. (10 ng / ml). IL-33 osłabiał indukowaną angiotensyną II. Fosforylację p38 MAPK i JNK, ale nie ERK ani Akt. Dane pochodzą z 4-5 zestawów eksperymentów. (G i H) Agonista GPCR indukował wytwarzanie ROS, jak zmierzono za pomocą dioctanu 2,7-dichlorodihydrofluoreceiny, w kardiomiocytach (G) i fibroblastach serca (H). Zarówno angiotensyna II, jak i fenylefryna znacząco indukowały wytwarzanie ROS, które było hamowane przez IL-33 w kardiomiocytach. Dane te sugerują, że IL-33 może hamować zależne od ROS sygnały przerostowe. * P <0,05 względem linii podstawowej; P <0,05 względem tej samej grupy leczonej IL-33. IL-33 może również aktywować szlaki MAPK (14). W kardiomiocytach IL-33 zwiększała fosforylację ERK, p38 i JKK MAPK (Figura 3F). Indukowana IL-333 aktywacja szlaków MAPK była zasadniczo niewielka w porównaniu z IL-la. w kardiomiocytach. Co ciekawe, cotecznienie IL-33 nie wpłynęło na fosforylację ERK, ale zmniejszyło fosforylację p38 MAPK i JNK wywołaną przez angiotensynę II. IL-33 minimalnie aktywował Akt i nie zaburzał aktywacji Akt indukowanej przez angiotensynę II (Fig. 3F). Dane te sugerują, że IL-33 może mieć właściwości przeciwhipertroficzne poprzez tłumienie szlaków MAPK indukowanych agonistą, ale wpływ na przekazywanie sygnału przez MAPK był mniej dramatyczny w porównaniu z działaniem IL-33 na aktywację NF-kB. Ponieważ hipertroficzne bodźce, takie jak angiotensyna II mogą sygnalizować powstanie ROS (17), przeprowadziliśmy także eksperymenty mające na celu ustalenie, czy IL-33 reguluje wytwarzanie ROS za pośrednictwem angiotensyny II. Jak pokazano na ryc. 3, G i H, zaobserwowaliśmy, że IL-33 znacząco zmniejsza wytwarzanie ROS w obecności angiotensyny II lub fenylefryny. Sygnalizacja ST2 jest kardioochronna in vivo. Powyższe eksperymenty wykazały, że IL-33 była przeciwhipertroficzna in vitro i że sST2 hamowało sygnalizację IL-33 przez ST2L. Wcześniejsze badania na ludziach wykazały, że zwiększony sST2 jest niekorzystnym wskaźnikiem prognostycznym w chorobie sercowo-naczyniowej (8, 9). To podnosi hipotezę, że sygnalizacja IL-33 przez ST2L jest kardioprotekcyjnie in vivo. Aby zbadać tę hipotezę, wykonaliśmy TAC z ukrytymi genotypami w ST2. /. myszy w porównaniu z kontrolami z miotu WT. ST2. /. mysz ma delecję większości egzonów 4 i 5 genu ST2, a zatem brakuje zarówno ST2L, jak i sST2; mysz rozwija się normalnie, chociaż wykazuje niedobór odpowiedzi na cytokiny T pomocnicze typu 2 (18). Badania histologiczne (Figura 4A) wykazały zwiększone zwłóknienie serca i zwiększony obszar przekroju poprzecznego kardiomiocytów po TAC w ST2. /. myszy (n = 12) w porównaniu z urodzonymi w miocie WT (n = 10, Figura 4B). Ponadto podawanie oczyszczonej IL-33 (2 .g / d ip przez 4 tygodnie) zmniejszyło zwłóknienie serca i przerost kardiomiocytów u myszy WT, ale nie w ST2. /. współmałżonkowie (zgodnie z oczekiwaniami, ponieważ ligand IL-33 nie powinien wpływać na myszy bez receptora ST2L, chyba że istnieje inny, dotychczas nieznany receptor IL-33). Pomiary masy serca / masy ciała były zgodne z danymi histomorfometrycznymi, ujawniając przeciwhipertroficzne działanie IL-33 u myszy WT, ale nie w ST2. /. myszy (Figura 4C). W przeciwieństwie do tego, nie zaobserwowano zmiany żadnego parametru wśród nieoperowanej kontroli (n = 7), operowanej pozornie WT (n = 8) i pozorowanej operacji ST2. /. (n = 8) grup. Figura 4IL-33 / sygnalizacja ST2 jest kardioochronna in vivo. (A) Reprezentatywne H & E i czerwone plamy Siriusa oraz (B) ilościowe analizy próbek z każdej grupy. Do pomiarów wykorzystano komputerową analizę obrazu. ST2. /. u myszy rozwinęła się przerost kardiomiocytów i zwłóknienie serca po TAC, niż u myszy WT. Ponadto, leczenie IL-33 (2 ug / d ip) znacząco poprawiło te zmiany u myszy WT, ale nie w ST2. /. myszy [przypisy: colgate max white one active, piramida zdrowego zywienia, malowanie włosów w ciąży ] [patrz też: sebidin plus, koszulka ratownictwo medyczne, jaskółcze ziele zastosowanie ] [więcej w: sebidin plus, koszulka ratownictwo medyczne, jaskółcze ziele zastosowanie ]