IL-33 i ST2 obejmują krytycznie indukowany biomechanicznie i kardioprotekcyjny układ sygnalizacyjny

ST2 jest członkiem rodziny receptorów IL-1 z transbłonową (ST2L) i rozpuszczalną (sST2) izoformą. sST2 jest mechanicznie indukowanym białkiem kardiomiocytów, a poziomy sST2 w surowicy przewidują wyniki u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego lub przewlekłą niewydolnością serca. Ostatnio zidentyfikowano IL-33 jako funkcjonalny ligand ST2L, pozwalający na zbadanie roli ST2 w mięśniu sercowym. Stwierdziliśmy, że IL-33 było białkiem indukowanym biomechanicznie, w przeważającej mierze syntetyzowanym przez fibroblasty serca. IL-33 znacząco antagonizuje angiotensynę II. i przerost kardiomiocytów wywołanych fenylefryną. Chociaż IL-33 aktywował NF-kB, hamował on angiotensynę II. i fosforylację inhibitora NF-kB indukowaną przez fenylefinę; (I. B.) I aktywność wiązania jądrowego NF-kB. blokowane przez sST2 przeciwhipertroficzne działanie IL-33, co wskazuje, że sST2 działa w mięśniu sercowym jako rozpuszczalny receptor wabika. Po przeciążeniu ciśnieniem przez poprzeczne skurcze aorty (TAC), ST2. /. u myszy wystąpił większy przerost lewej komory, więcej dylatacji komór, zmniejszenie skrótu frakcyjnego, więcej zwłóknienia i upośledzenie przeżycia w porównaniu z myszami z miotu WT. Co więcej, rekombinowane leczenie IL-33 zmniejsza hipertrofię i zwłóknienie oraz poprawia przeżycie po TAC u myszy WT, ale nie w ST2a /. rodzą się z miotu. Zatem sygnalizacja IL-33 / ST2 jest mechanicznie aktywowanym, kardioochronnym układem parakrynowym fibroblastów-kardiomiocytów, który uważamy za nowy. IL-33 może mieć potencjał terapeutyczny do korzystnego regulowania odpowiedzi mięśnia sercowego na przeciążenie. Wstęp Przerost serca i zwłóknienie serca są powszechnymi procesami patofizjologicznymi w wielu chorobach serca, w tym zawale mięśnia sercowego, nadciśnieniu i chorobach zastawkowych (1. 4). Tradycyjnie te zmiany patofizjologiczne uznano za reakcje adaptacyjne do mechanicznego przeciążenia (1, 3, 5), próbując przywrócić napięcia ścian do normalnych poziomów (1, 5). Jednak reakcja mięśnia sercowego na przeciążenie mechaniczne (2, 3) może ostatecznie prowadzić do pogorszenia kurczliwości (2, 3), jak również letalnych arytmii serca (4). Zatem zrozumienie indukowanych mechanicznie ścieżek w mięśniu sercowym może prowadzić do nowego podejścia do zapobiegania niewydolności serca (2-5). Od kilku lat wiadomo, że ST2, członek rodziny receptorów IL-1 (IL-1R), jest zasadniczo eksprymowany przez kardiomiocyty (6). ST2 ma 2 podstawowe izoformy regulowane przez różne promotory (7). Transbłonowa izoforma ST2 (ST2L) jest izoformą związaną z błoną z 3 pozakomórkowymi domenami IgG, pojedynczą domeną przezbłonową i wewnątrzkomórkową domeną SIR homologiczną do TLR i innych IL-1R. Rozpuszczalna izoforma ST2 (sST2) nie ma domen transbłonowych i wewnątrzkomórkowych (7). Zarówno ST2L, jak i sST2 są indukowane biomechanicznie w kardiomiocytach (6). Co więcej, zwiększenie stężenia sST2 w surowicy jest przyczyną gorszego rokowania u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (8) i osób z ostrym zawałem mięśnia sercowego (9). Mechanizmy, za pomocą których przekazywanie sygnałów przez ST2 może wpływać na patofizjologię mięśnia sercowego, nie zostały jeszcze zidentyfikowane, częściowo dlatego, że przez ponad dziesięć lat poszukiwań nie uzyskano jeszcze funkcjonalnego ligandu dla ST2 (10, 11). Jednakże stosując podejście strukturalnej bioinformatyki, Schmitz i in. Ostatnio zidentyfikowano nową sekwencję pokrewną IL-1B z biblioteki cDNA mózgu psa (12). To białko, teraz nazywane IL-33, okazało się funkcjonalnym ligandem ST2L zdolnym do aktywowania NF-kB, wspólnej ścieżki sygnałowej IL-1R / TLR (12). To odkrycie IL-33 jako liganda dla ST2 pozwoliło nam zbadać rolę sygnalizacji IL-33 / ST2 w mięśniu sercowym. Postawiliśmy hipotezę, że sygnalizacja IL-33 / ST2 odgrywa kluczową rolę w regulacji reakcji mięśnia sercowego na przeciążenie biomechaniczne w fibroblastach i kardiomiocytach, ponieważ oba typy komórek są aktywowane mechanicznie (3, 4) i wysoce interaktywne (13, 14). Nasze dane wykazały, że sygnalizacja IL-33 / ST2 była biomechanicznie aktywowanym układem, który kontrolował przerost mięśnia sercowego i zwłóknienie serca. Zniesienie sygnalizacji ST2 u myszy doprowadziło do znacznego przerostu serca i zwłóknienia po przeciążeniu ciśnieniowym; ponadto traktowanie myszy WT oczyszczoną rekombinowaną IL-33 chroniło mięśnie sercowe. Dane te ujawniają sygnalizację IL-33 / ST2 jako kluczowy mechanizm kardioprotekcyjny i zapewniają wgląd w sygnalizację parakrynną między kardiomiocytami i fibroblastami sercowymi podczas mechanicznego przeciążenia. Wyniki IL-33 jest indukowane mechanicznie w fibroblastach serca i antagonizuje bodźce przerostowe. Analiza kardiomiocytów noworodków i fibroblastów szczura wykazała, że ekspresja genów IL-33, jak również sST2 była ponad 5-krotnie większa w fibroblastach serca niż w kardiomiocytach (Figura 1, A i B)
[przypisy: emedlink, co dziś zjem na śniadanie, różyczka objawy u dorosłych ]
[więcej w: vegantalgin, lek doreta, dieta przy dnie moczanowej tabela ]
[patrz też: vegantalgin, lek doreta, dieta przy dnie moczanowej tabela ]