Myszy nie posiadające cząsteczki sygnalizującej CalDAG-GEFI reprezentują model niedoboru adhezji leukocytów typu III

Mutacje pojedynczego genu, integryny mogą wyjaśniać funkcjonalne defekty poszczególnych komórek układu krwiotwórczego. U ludzi, mutacje w integrynie a2 prowadzą do zespołu niedoboru adhezji leukocytów (LAD), a mutacje w integrynie a3 powodują zaburzenia krzepliwości krwi Glanzmanna. Jednak wiele wad w komórkach krwi z udziałem różnych. integryny (a1, a2 i a3) występują jednocześnie u pacjentów z ostatnio opisanym LAD typu III (LAD-III). Tutaj pokazujemy, że produkt pojedynczego genu, czynnika wymiany nukleotydów nukleotydowych regulowanego przez Ca2 + i diacyloglicerol (CalDAG-GEFI), kontrolował aktywację wszystkich 3 integryn w układzie hematopoetycznym. Neutrofile z CalDAG-GEFI. /. myszy wykazywały silne defekty w aktywacji integryn Rap1 i Ai i a2 przy zachowaniu normalnego przepływu wapnia, degranulacji i generowania ROS. Neutrofile z myszy pozbawionych CalDAG-GEFI5 nie przylegały mocno do stymulowanych żył i migrowały do miejsc zapalenia. Ponadto, CalDAG-GEFI regulował aktywację integryli a1 i a3 w płytkach krwi, a niedobór CalDAG-GEFI powodował całkowite zahamowanie powstawania skrzeplin tętniczych u myszy. Zatem myszy zmodyfikowane tak, aby nie zawierały CalDAG-GEFI, mają kombinację defektów funkcji leukocytów i płytek krwi podobnych do tych u pacjentów z LAD-III. Wprowadzenie Integryny są heterodimerycznymi receptorami powierzchni komórki, które pośredniczą w przyleganiu do macierzy pozakomórkowej i interakcji między komórkami. Na krążących krwinkach większość integryn ulega ekspresji w stanie spoczynku o niskim powinowactwie. Stymulacja komórkowa indukuje stan wysokiego powinowactwa w integrynach, co umożliwia im wiązanie się z ich ligandami. Molekularne podstawy tej wewnętrznej aktywacji integryn są tylko częściowo zrozumiałe (1). W komórkach krwi integryny mają kluczowe znaczenie dla tworzenia się synapsy immunologicznej (2), wynaczynienia krążących komórek odpornościowych z krwioobiegu (3) oraz tworzenia czopków płytek krwi w miejscach uszkodzenia naczyń krwionośnych (4). Funkcjonalne znaczenie integryn ekspresjonowanych na komórkach krwi najlepiej udokumentowano u pacjentów z mutacjami w genie kodującym geny kodujące integryny a2 (niedobór adhezji leukocytów typu I, LAD-I, nr referencyjny 5), którzy doświadczają nawracających zakażeń oraz u pacjentów z mutacjami w genach kodujących integryny. IIb lub a3 (trombasteńia Glanzmanna, pozycja 6), które mają skazę krwotoczną. Podobne fenotypy zaobserwowano u myszy ze specyficznymi delecjami w genach kodujących integryny a2 (7) lub a3 (8). Ostatnio zidentyfikowano pacjentów z prawidłową ekspresją, ale z wadliwą aktywacją integryli a1, P2 i a3 (9. 13). Pacjenci dotknięci chorobą wykazują objawy kliniczne, takie jak ciężkie nawracające infekcje, zwiększoną tendencję do krwawień i znaczną leukocytozę. Zaproponowano, aby tę grupę zaburzeń aktywacji integryny oznaczono jako LAD-III (9) w oparciu o nomenklaturę dla LAD-1 i LAD-II, która opisuje pacjentów z upośledzoną ekspresją integryn (2) i uszkodzoną fukozylacją selektyny. ligandy (14). Ponieważ ekspresja integryli a1, a2 i a3 wydaje się być normalna u pacjentów z LAD-III, wydaje się prawdopodobne, że defekt genetyczny w lub większej liczbie wewnątrzkomórkowych cząsteczek sygnałowych zaangażowanych specyficznie w aktywację leukocytów i integryn płytek krwi jest podstawie zespołu LAD-III. Niedawno określiliśmy czynnik regulujący wymianę nukleotydową guaniny z Ca2 + i diacyloglicerolem (CalDAG-GEFI, określany również jako RasGRP2) jako kluczowy dla aktywacji integryny a3 w płytkach krwi (15). CalDAG-GEFI jest członkiem rodziny wewnątrzkomórkowych cząsteczek sygnałowych CalDAG-GEF / RasGRP, zawierających miejsca wiązania dla wapnia i diacyloglicerolu, a także domeny wymiany nukleotydów guaniny (GEF), która katalizuje wymianę GTP dla GDP związanego z Rap1 lub Rap2 (16, 17). Rap1 jest głównym izozymem zarówno w płytkach, jak i neutrofilach (18, 19). Co ciekawe, w przeciwieństwie do Rap1, który jest powszechnie eksprymowany w komórkach hematopoetycznych i niehematopoetycznych, wydaje się, że CalDAG-GEFI jest specyficznie wyrażany w płytkach krwi i megakariocytach, jak również neutrofilach w układzie krwiotwórczym, jak również w neuronach, szczególnie w prążkowiu podstawy. zwoje (15, 17). CalDAG-GEFI. /. myszy charakteryzują się poważnie upośledzoną hemostazą, spowodowaną przez wadliwą aktywację Rap1 i integryny a IIbp3 w płytkach krwi oraz przez łagodną neutrofilię (15). Ta neutrofilia wskazała nam, że neutrofile z CalDAG-GEFI. /. u myszy mogła wystąpić wada wynaczynienia podobna do tej obserwowanej u myszy z niedoborem selektyny (20), powodujących akumulację neutrofili w krwioobiegu
[podobne: microgynon ulotka, czy kawa podnosi ciśnienie, co dziś zjem na śniadanie ]
[więcej w: debutir ulotka, microgynon ulotka, dicortineff ulotka ]
[więcej w: debutir ulotka, microgynon ulotka, dicortineff ulotka ]