Peptydowy inhibitor peptydu ARF FoxM1 w leczeniu raka wątrobowokomórkowego myszy

Czynnik transkrypcyjny m-widełki (Foxm1) jest niezbędny do zapoczątkowania indukowanych przez rak nowotworów wątroby; nie wiadomo jednak, czy FoxM1 stanowi cel terapeutyczny w leczeniu raka wątroby. W tym badaniu wykorzystano traktowanie dietylo-nitrozoaminą / fenobarbitalem w celu wywołania nowotworów wątrobowokomórkowych (HCC) u myszy WT lub myszy Arfc / A Rosa26-FoxM1b Tg, w których nadkłęboką skrzynkę widłową M1b (FoxM1b) nadekspresjonowano i blokowano alternatywną ramkę odczytu (ARF) aktywności transkrypcyjnej FoxM1 jest wyeliminowany. Aby farmakologicznie zmniejszyć aktywność FoxM1 w HCC, poddaliśmy te myszy z HCC codziennym iniekcjom hamującego peptyd inhibitora funkcji FoxF1 ARF26 .. Po 4 tygodniach tego leczenia, regiony HCC wykazywały zmniejszoną proliferację komórek nowotworowych i angiogenezę oraz znaczny wzrost apoptozy w regionie HCC, ale nie w sąsiadującej prawidłowej tkance wątrobowej. Terapia peptydem ARF indukuje również apoptozę kilku różnych ludzkich linii komórek wątrobiaka, które korelują ze zmniejszonymi poziomami białka mitotycznych genów regulatorowych kodujących polo-podobną kinazę 1, kinazę Aurora B i surwiwinę, z których wszystkie są celami transkrypcyjnymi FoxM1, które są wysoce wyrażane w komórkach rakowych i działają w celu zapobiegania apoptozie. Badania te wskazują, że leczenie peptydem ARF jest skutecznym podejściem terapeutycznym do ograniczenia proliferacji i indukowania apoptozy komórek raka wątroby in vivo. Wprowadzenie Ludzki rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest piątym najczęściej występującym nowotworem, ale jest jednym z najbardziej śmiertelnych nowotworów na całym świecie, ponieważ późne wykrycie i wysoka częstotliwość nawrotu nowotworu sprawiają, że obecna terapia HCC jest nieskuteczna (1). Pierwotna etiologia ludzkiego HCC obejmuje zakażenia HBV i HCV, które są głównie odpowiedzialne za wysoką częstość występowania HCC w Afryce i Azji oraz wzrost występowania HCC w Europie i Ameryce (1). Utrzymujące się zakażenie wątroby wywołane przez ludzki HBV lub HCV prowadzi do przewlekłego uszkodzenia zapalnego w wątrobie i aktywacji komórek gwiaździstych wątroby, które nadmiernie wydzielają kolagen, prowadząc do zwłóknienia wątroby, marskości i późniejszego rozwoju HCC (1). Inne przyczyny HCC u ludzi obejmują uszkodzenie wątroby i zwłóknienie spowodowane odkładaniem żelaza lub miedzi, alkoholem lub niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH lub stłuszczenie wątroby), jak również ekspozycję na silną wątrobową aflatoksynę B1 produkowaną przez określone szczepy pleśni (1) . Aktywacja szlaku sygnałowego Ras / MAPK napędza progresję cyklu komórkowego przez czasową ekspresję podjednostek regulatorowych cykliny, które aktywują swoje odpowiadające kinazy zależne od cyklin (CDK) poprzez tworzenie kompleksów i fosforylowane substraty krytyczne dla progresji cyklu komórkowego (2). Rozwój nowotworu jest wieloetapowym procesem obejmującym mutacje zysku-funkcji, które aktywują szlaki sygnałowe Ras / MAPK i PI3K / Akt, które stymulują progresję cyklu komórkowego i zwiększają przeżycie komórek (2, 3). Progresja nowotworu wymaga także inaktywacji genów supresorowych guza, które działają w celu zatrzymania proliferacji komórek w odpowiedzi na bodźce onkogenne (4). W mysich modelach raka wątroby, mutacjach powodujących utratę funkcji w genie supresorowym guza p53 lub mutacjach zysku-funkcji w Ras / MAPK, PI3K / Akt lub TGF-a. szlaki sygnałowe stymulują tworzenie guzów HCC (5. 7). Znany jest protokół indukcji i promocji nowotworu wątroby myszy, który składa się z pojedynczego wstrzyknięcia inaktywującej DNA dietylo-nitrozaminy (DEN, inicjator guza) i ciągłego podawania fenobarbitalu (PB) – promotora guza (8). Badania profilowania ekspresji genów wykazały, że mysie HCC indukowane przez traktowanie DEN ekspresjonują geny podobne do tych znajdujących się w gorszej grupie HCC (9), potwierdzając znaczenie stosowania induktowanych DEN guzów wątroby jako modelu do badania ludzkiej wątroby. guzy. Ekspresja białka supresorowego guza o alternatywnej ramce odczytu (ARF) jest indukowana w odpowiedzi na bodźce onkogenne i zapobiega nienormalnej proliferacji komórek poprzez zależne od p53 zatrzymanie cyklu komórkowego G1 poprzez zwiększenie stabilności supresora nowotworu p53 poprzez ukierunkowanie nukleolowe ligazy ubikwityny p53 białko Mdm2 (10). Białko ARF pośredniczy również w niezależnym od P53 zatrzymaniu cyklu komórkowego, ponieważ mysie białko ARF celuje zarówno w czynniki transkrypcyjne E2F1, jak i c-Myc w jądro, tym samym zapobiegając ich transkrypcyjnej aktywacji promotorowych genów docelowych fazy S (11. 14). . Utrata funkcji ARF jest krytycznym wydarzeniem w promocji nowotworu, o czym świadczy wygaszona ekspresja białka ARF w różnych nowotworach poprzez metylację DNA i wyciszanie regionu promotora ARF (4). Rodzina czynników transkrypcyjnych ssaczych widełkowatych (Fox) składa się z ponad 50 białek ssaków (15, 16), które mają homologię w uskrzydlonej domenie wiążącej DNA helisy (17, 18)
[hasła pokrewne: jaskółcze ziele zastosowanie, badanie psychotechniczne, zdrowa żywność zdrowy styl życia ]
[hasła pokrewne: ibum forte ulotka, szpital dziecięcy lublin chodźki, emedlink ]
[hasła pokrewne: ibum forte ulotka, szpital dziecięcy lublin chodźki, emedlink ]