Podwyższone w okresie dojrzewania 1 (EAP1) jest nowym regulatorem transkrypcji żeńskiej neuroendokrynnej osi rozrodczej

Rozpoczęcie dojrzewania u ssaków i utrzymanie żeńskich cykli reprodukcyjnych to zdarzenia kontrolowane przez neurony podwzgórzowe, które wydzielają hormon uwalniający gonadotropinę dekapeptydową (GnRH). Wydzielanie GnRH jest z kolei kontrolowane przez zmiany w wejściach neuronalnych i glejowych do neuronów wytwarzających GnRH. Hierarchiczna kontrola procesu jest nieznana, ale wymaga skoordynowanej regulacji tych interakcji między komórkami. Poniżej przedstawiamy funkcjonalną charakterystykę genu (określanego jako wzmocniony w okresie dojrzewania [EAP1]), który wydaje się działać jako górny regulator transkrypcji sieci neuronowych kontrolujących funkcje rozrodcze żeńskiej. Ekspresja EAP1 zwiększała się selektywnie w okresie dojrzewania zarówno u naczelnych nie będących ludźmi, jak i podwzgórza gryzoni. EAP1 kodował białko jądrowe wyrażane w neuronach zaangażowanych w hamującą i ułatwiającą kontrolę reprodukcję. Transaktywowane geny EAP1 wymagane do funkcji reprodukcyjnej, takie jak GNRH1 i represjonowane geny hamujące, takie jak preproenkefalina. Zawierał on domenę palca RING subklasy C3HC4 wymaganą dla tej podwójnej aktywności transkrypcyjnej. Hamowanie ekspresji EAP1, skierowane do podwzgórza gryzoni za pośrednictwem lentiwirusowego dostarczania siRNA EAP1, opóźnionego dojrzewania, zaburzało cykliczność estrową i powodowało nieprawidłowości jajników. Te wyniki sugerują, że EAP1 jest regulatorem transkrypcji, który działając w mózgu neuroendokrynnym, przyczynia się do kontrolowania funkcji rozrodczych żeńskich. Wprowadzenie W ostatnich latach wiele się nauczyło o mechanizmach neuroendokrynnych kontrolujących zarówno początek dojrzewania u ssaków, jak i utrzymanie cykliczności reprodukcyjnej u kobiet. Oba te zdarzenia wymagają zmian w uwalnianiu hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) z neuronów neuronowych, głównie zlokalizowanego w przyśrodkowym podwzgórzu podstawnym (MBH) naczelnych i regionie preoptycznym gryzoni (1, 2). Te zmiany są z kolei określone przez modyfikację wejść transsynaptycznych (3, 4) i glejowych (5) w sieci neuronowej GnRH. Badania nad rozwojem małp i gryzoni wykazały, że podczas gdy zmiany transsynaptyczne wiążą się ze skoordynowanym zwiększeniem pobudzeń i zmniejszeniem wpływów hamujących (1, 4, 6), składnik glejowy układu jest głównie ułatwiony i wywierany przez czynniki wzrostu, które bezpośrednio lub pośrednio stymulują wydzielanie GnRH (2, 5). Znany jest również ogólny skład każdego z tych układów regulacyjnych. Tak więc ekscytująca transsynaptyczna regulacja wydzielania GnRH jest zapewniana przez neurony glutaminergiczne i nowo odkryte neurony wytwarzające kisspeptynę (2, 7); hamujący odpowiednik tego zespołu obwodów zależy głównie od neuronów GABAergicznych, ale także od neuronów opioidowych, które wykorzystują różne peptydy i wiele różnych receptorów dla neurotransmisji hamującej (patrz punkt 6). Dodanie złożoności do tego układu regulacyjnego polega na tym, że GABA nie tylko hamuje wydzielanie GnRH przez działanie na podzbiory neuronów połączone z siecią neuronalną GnRH (2, 6), ale może również pobudzać neurony GnRH bezpośrednio (8). Jakie są geny, które, działając w różnych neuronalnych i / lub glejowych składnikach tej sieci regulacyjnej, koordynują. na poziomie molekularnym. po pierwsze proces aktywacyjny, który prowadzi do początku dojrzewania, a następnie do wydarzeń leżących u podstaw cykliczności reprodukcyjnej kobiet. Chociaż intuicyjnie wydaje się, że ta koordynacja wymaga udziału wielu funkcjonalnie oddziałujących genów (9, 10), znaczenie takiej konfiguracji poligenicznej dla zapoczątkowania zdolności reprodukcyjnej dopiero niedawno zostało w pełni docenione (10, 11), być może ze względu na wcześniejsze przypuszczenie, że ludzka przedwczesna dojrzałość płciowa nie jest genetycznie zdeterminowana, ale zamiast tego ma charakter sporadyczny. przypuszczenie zostało teraz obalone (12). Akceptacja idei takiej sieci genów wymaga również rozważenia istnienia poziomu kontroli zapewnionego przez wyższe regulatory transkrypcji działające w funkcjonalnie połączonych podgrupach neuronalnych i glejowych (13). W innych systemach, te geny. które znajdują się w centrum sieci regulacyjnych (14, 15). wykazano, że zarówno zachowują hierarchiczną strukturę sieci, jak i zapewniają systemowi nadmiarowość i różnorodność kombinatoryczną (15). Oczekuje się, że czynniki transkrypcyjne zaangażowane w centralną kontrolę funkcji reprodukcyjnej ustalą warunki wymagane do wydajnego zaangażowania neuronów do neuronów, neuronów do glejowych i obwodów glejowych do neuronów kontrolujących wydzielanie GnRH, niezależnie od transkrypcji. proces, który kontrolują. Aby zidentyfikować geny kandydujące, które mogą pełnić tę rolę, przeprowadziliśmy globalną analizę ekspresji genów w rozwijającym się podwzgórzu małp żeńskich i odkryliśmy, że C14ORF4, przewidywany gen o nieznanej funkcji (16), jest jednym z genów, których ekspresja stale rośnie w czas dojrzewania
[przypisy: colgate max white one active, objawy głodu alkoholowego, produkty o niskim indeksie glikemicznym wykaz ]
[przypisy: koprolalia, sebidin plus, koszulka ratownictwo medyczne ]
[patrz też: koprolalia, sebidin plus, koszulka ratownictwo medyczne ]