Proteolityczne przetwarzanie dynaminy przez cytoplazmatyczną katepsynę L jest mechanizmem białkowo-nerkowej choroby nerek

Podocyty nerki i ich procesy utrzymują barierę ultrafiltracyjną i zapobiegają utracie białek w moczu (białkomocz). Tutaj pokazujemy, że Dynamina GTPazy jest niezbędna do funkcjonowania podocytów. Podczas białkowej choroby nerek indukcja kateppsyny L z cytoplazmy prowadzi do rozszczepienia dynaminy w ewolucyjnym miejscu konserwatywnym, powodując reorganizację cytokeletonu aktyny i proteinurii podocytu. Mutanty Dynamin, które nie mają miejsca katepsyny L lub powodują, że miejsce katepsyny L jest niedostępne poprzez samodzielne złożenie dynamin, są odporne na cięcie katepsyny L. Dostarczone myszom, te mutanty przywróciły funkcję podocytów i rozwiązały białkomocz. Nasze badanie identyfikuje dynamin jako krytyczny regulator selekcji nerek, który jest specyficznie celowany przez proteolizę w warunkach patologicznych. Wstęp W samych Stanach Zjednoczonych choroby nerek dotykają około 20 milionów ludzi, dwa razy więcej niż 2 dekady temu. Ultrafiltracja nerkowa występuje w kłębuszkach nerkowych, wyspecjalizowanych strukturach, które zapewniają permelectivity filtr nerkowy, tak aby niezbędne białka osocza były zatrzymane we krwi. Oznaką dysfunkcji kłębuszków jest utrata białka w moczu (określana białkomoczem lub zespołem nerczycowym, jeśli utrata białka przekracza 3,5 g / d). Białkomocz często prowadzi do postępującej niewydolności nerek, ostatecznie wymagającej dializy lub transplantacji nerki (1). Podocyty są wyspecjalizowanymi komórkami w kłębuszku nerkowym, które są niezbędne do ultrafiltracji (Dodatkowa Figura 1A, materiał uzupełniający dostępny online w tym artykule; doi: 10.1172 / JCI32022DS1). Podocyty tworzą procesy stopy (FP), wysoce dynamiczne rozszerzenia komórkowe, które są połączone przez przepony szczelinowe. Wraz z kłębuszkową błoną podstawną (GBM) i kłębuszkowymi komórkami śródbłonka, podocyty tworzą kluczowy składnik bariery przepuszczalności nerek. Większość postaci białkomoczu charakteryzuje się zmniejszeniem liczby i wielkości błon podocytów, a także transformacją podocytów FP w pasmo cytoplazmy (określane jako wymywanie FP). Mutacje rodzinne leżą u podstaw jedynie niewielkiego odsetka chorób nerek (2) i dlatego nie wyjaśniają w prosty sposób mechanizmów molekularnych leżących u podstaw znacznie powszechniejszych nabytych przyczyn wymiotów FP i białkomoczu. W tym badaniu wykazaliśmy, że dynamin jest niezbędny do utrzymania bariery filtracyjnej w nerkach ze względu na rolę w regulowaniu dynamiki aktyny w podocytach. Ponadto pokazujemy, że CatL jest odpowiedzialna za wymazywanie FP. CatL wpływa na funkcję podocytów poprzez odszczepienie dynaminy w cytoplazmie. Odszczepienie dynaminy przez CatL jest hamowane, gdy dynamin jest indukowany do samodzielnego składania. Dostarczanie genów mutantów dynaminowych, które są podatne na samoorganizację w struktury wyższego rzędu, lub które zawierają zmutowane miejsce rozszczepienia CatL, może zapobiegać wymianie FP i białkomoczu podocytów w mysim modelu białkomoczu. Wyniki Katepsyna L jest niezbędna do wymienienia podocytów FP i białkomoczu w modelu mysim. Katepsyna L (CatL) należy do podklasy proteaz cysteinowych określanych jako lizosomalne katepsyny, które biorą udział głównie w rozkładzie białek w obrębie przedziału lizosomalnego. Co ciekawe, CatL jest silnie indukowany na podtypach nerczycowych nerczycowych (3). Ponadto wcześniejsze badania wykazały, że inhibitory proteaz cysteinowych zmniejszają białkomocz u szczurów, prawdopodobnie poprzez hamowanie degradacji GBM (4). Ostatnio Goulet i wsp. Opisali nową rolę CatL w przetwarzaniu czynnika transkrypcyjnego CDP / Cux w jądrze w fazie S (5). Razem odkrycia te dają wiele możliwości potencjalnego miejsca działania CatL podczas patogenezy białkomoczu, w tym cytoplazmy. Aby zbadać znaczenie CatL w ludzkiej chorobie nerek, zbadaliśmy poziomy mRNA dla CatL przy użyciu ilościowej reakcji PCR w czasie rzeczywistym (rt-PCR) w mikropęcherzykach kłębuszkowych od pacjentów z nabytymi chorobami białkowymi (6). Poziomy mRNA dla CatL były 2-krotnie większe lub większe w próbkach pobranych od pacjentów z 3 typami białkowych chorób nerek. błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych, ogniskowa segmentowa stwardnienie kłębuszków nerkowych i nefropatia cukrzycowa. w porównaniu z próbkami kontrolnymi (rysunek 1A). Próbki od pacjentów z chorobą o minimalnej zmianie, która charakteryzuje się odwracalnym podocytem obrzęku FP, wykazały tylko niewielki wzrost. Wystąpił również znaczny wzrost barwienia CatL w kłębuszkach nerkowych u pacjentów z nefropatią cukrzycową (na ryc. 1, porównaj B i C). Kłębusz kłębiasty zawiera 4 główne typy komórek: podocyty, komórki śródbłonka, komórki mezangialne i komórki kapsułki Bowmana. CatL indukowano w jądrach komórek kłębuszkowych, zgodnie z ich rolą w rozszczepianiu czynników transkrypcyjnych (5)
[przypisy: jaskółcze ziele zastosowanie, różyczka objawy u dorosłych, co dziś zjem na śniadanie ]
[więcej w: vegantalgin, lek doreta, dieta przy dnie moczanowej tabela ]
[przypisy: vegantalgin, lek doreta, dieta przy dnie moczanowej tabela ]