Zwiększone wspomaganie odporności adaptacyjnej przez proapoptotycznego mutanta Mycobacterium tuberculosis ad 7

Podczas gdy zdolność wirulentnych mykobakterii do wykonywania tej funkcji została już opisana, praca opisana tutaj jest według naszej wiedzy pierwszą demonstracją konkretnej genetycznej delecji w M. tuberculosis, która ogranicza zdolność tego organizmu do hamują apoptozę zainfekowanych makrofagów. Chociaż nasze wyniki pokazały, że secA2 ma zasadnicze znaczenie dla właściwości przeciwapoptotycznych M. tuberculosis, jest prawdopodobne, że inne mechanizmy również współpracują z opisanym tutaj mechanizmem zależnym od secA2 w blokowaniu wszystkich wielu szlaków, które mogą inicjować apoptozę. Rzeczywiście, nasze wstępne badania zidentyfikowały co najmniej 3 dodatkowe geny M. tuberculosis, które są wymagane do skutecznej blokady zainfekowanej apoptozy makrofagów (niepublikowane obserwacje), chociaż obecnie nie jest jasne, które szlaki indukcji lub wykonania programowanej śmierci komórki są hamujące. W wyniku opóźnienia lub zahamowania apoptozy makrofagów może dojść do szeregu korzyści związanych z prątkami, w tym do zachowania chronionego środowiska wzrostu i zapobiegania angażowaniu wewnętrznych aktywności mikrobójczych w komórce gospodarza (31, 32). Przedstawione tu badania podkreślają także kluczową rolę blokady apoptozy w zapobieganiu optymalnemu pobudzeniu odporności ochronnej. Efekt ten był szczególnie widoczny w naszych badaniach stymulacji komórek T CD8 + i generacji komórek pamięci, w których WT M. tuberculosis wykazywał znacząco słabą immunogenność w porównaniu z mutantem. SecA2. Limfocyty T CD8 + zostały uznane za kilka kryteriów jako istotny składnik odporności na antybiotyki w modelach mysich (33. 36) i mogą potencjalnie przyczynić się do powstrzymania lub eliminacji M. tuberculosis za pomocą kilku mechanizmów. Obejmują one wydzielanie ochronnych cytokin, takich jak IFN-y. i TNF, aktywność cytolityczna przeciwko zakażonym makrofagom, a nawet bezpośrednie działanie bakteriobójcze na wewnątrzkomórkowe prątki (4, 37, 38). Chociaż odpowiedzi komórek T CD4 + nie były mierzalnie wzmocnione przez delecję secA2 w naszych doświadczeniach (figura 2C), zaobserwowaliśmy, że szczepienie szczepami M. tuberculosis obejmującymi. SecA2 generalnie jest pierwszymi silniejszymi odpowiedziami limfocytów T CD4 + w porównaniu bezpośrednio z BCG (dane nie pokazane ). Rodzi to możliwość, że wzmocniona ochrona zostanie wykonana za pomocą. SecA2M. gruźlica w porównaniu z BCG obserwowana w obecnym badaniu może być spowodowana, co najmniej w części, zwiększoną odpowiedzią limfocytów T CD4 +. Jednakże, jak wynika z dotychczasowego doświadczenia, szczep. SecA2 jest unikalny wśród mutantów M. tuberculosis pod względem zdolności do zapewnienia wyższego poziomu ochrony niż BCG w zwierzęcych modelach prowokacji (patrz 39 i niepublikowane obserwacje). To silnie sugeruje, że polepszające apoptozę i polepszające właściwości komórek A T CD8 + właściwości. SecA2 M. tuberculosis są prawdopodobnie ważne dla jego zdolności do generowania znacząco podwyższonych poziomów odporności ochronnej. Konieczne będą dalsze badania w celu ustalenia, czy silny ochronny wpływ immunizacji szczepem. SecA2 można w całości przypisać wzmocnionej odpowiedzi limfocytów T CD8 + lub czy bierze się również pod uwagę modulację innych kluczowych składników odpowiedzi adaptacyjnej. Co ciekawe, ostatnio pokazano, że. SecA2M. gruźlica wykazuje osłabiony wzrost izolowanych mysich makrofagów in vitro i że ten fenotyp jest obserwowany nawet w makrofagach, które nie mogą generować wysokich poziomów reaktywnych związków pośrednich tlenu z powodu inaktywacji indukowalnego kompleksu oksydazy fagosomowej (40). To odkrycie jest zgodne z wcześniejszymi badaniami pokazującymi, że ponadtlenek i inne reaktywne związki pośrednie tlenu mają niewielki wpływ na aktywność przeciwprątkową makrofagów (41). Chociaż nie jest to sprzeczne z naszymi odkryciami dotyczącymi wpływu delecji secA2 na przeżywalność makrofagów i priming komórek T, sugeruje to, że wydzielanie prątków SodA bardziej bezpośrednio chroni komórki gospodarza niż samego prątka i że zakłócenie innych wydzielanych efektorów może być odpowiedzialny za osłabiony wzrost. secA2M. gruźlica w makrofagach. Wcześniejsze prace Kaufmanna i współpracowników wykazały, że modyfikacja BCG w celu ekspresji listeriolizeiny poprawia jej zdolność do stymulowania odporności ochronnej u myszy, co może również być związane ze zwiększoną zdolnością do indukowania apoptozy makrofagów (42). Nasza demonstracja wzmocnienia długotrwałej odporności adaptacyjnej przez mutanta M. secerculosis. SecA2 stanowi racjonalną i bezpośrednią podstawę do poprawy immunogenności żywych atenuowanych szczepów prątków do stosowania jako M
[podobne: przeziernosc karkowa, jaskółcze ziele zastosowanie, zdrowa żywność zdrowy styl życia ]
[hasła pokrewne: aulin ulotka, przeziernosc karkowa, debutir ulotka ]
[patrz też: aulin ulotka, przeziernosc karkowa, debutir ulotka ]