Zwiększone wspomaganie odporności adaptacyjnej przez proapoptotycznego mutanta Mycobacterium tuberculosis

Hamowanie apoptozy zainfekowanych komórek gospodarza jest dobrze znaną, ale słabo poznaną funkcją patogennych prątków. Pokazujemy, że inaktywacja genu secA2 w Mycobacterium tuberculosis, która koduje składnik układu sekrecyjnego białka związanego z wirulencją, wzmocniła apoptozę zainfekowanych makrofagów poprzez zmniejszenie wydzielania mykobakteryjnej dysmutazy ponadtlenkowej. Delecja se1A2 znacznie zwiększała startowanie specyficznych względem antygenu komórek T CD8 + in vivo, a szczepienie myszy i świnek morskich mutantem secA2 znacznie zwiększyło oporność na prowokację M. tuberculosis w porównaniu ze standardową szczepionką przeciwko M. bovis Bacon Calmette-Guérin. Nasze wyniki określają mechanizm kluczowej strategii unikania odporności M. tuberculosis i zapewniają to, co uważamy za nowe podejście do ulepszania szczepionek przeciwko prątkom. Wprowadzenie Mycobacterium tuberculosis zakaża ponad jedną trzecią populacji świata i powoduje 2. 3 miliony zgonów rocznie (1). Jedyną obecnie zatwierdzoną szczepionką przeciw gruźlicy (TB) jest bac Calmette-Guérin (BCG), który jest atenuowany szczep M. bovis. Ta szczepionka była szeroko stosowana w endemicznych regionach TB, z niewielkim wpływem na częstość występowania TB u dorosłych, najczęstszą postacią choroby wywołaną przez M. tuberculosis (2). Biorąc pod uwagę trudności związane z antybiotykoterapią gruźlicy (tj. Koszty i długi czas trwania ciągłej terapii), coraz częstsze występowanie aktywnej choroby związanej z koinfekcją HIV oraz pojawienie się oporności wielolekowej, istnieje pilna potrzeba rozwoju nowych i skuteczniejsze szczepionki kandydujące (3). Skuteczna kontrola gospodarza M. tuberculosis jest krytycznie zależna zarówno od wrodzonych, jak i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych, a szczegółowe badania na modelach myszy pokazują, że stymulowanie komórek T CD4 + i CD8 + jest ważne dla długoterminowej kontroli latentnej infekcji i dla ochrony wywołanej przez szczepionkę. (4). Jednak wiele linii dowodów wskazuje, że M. tuberculosis wyewoluował mechanizmy pozwalające uniknąć odporności gospodarza, w niektórych przypadkach poprzez hamowanie funkcji wstępnej i funkcji efektorowych tych podzbiorów komórek T (5). Jedną właściwością M. tuberculosis powiązaną z unikaniem odpowiedzi immunologicznych gospodarza jest jego zdolność do zapobiegania śmierci przez apoptozę, która jest zwykle wyzwalana po zakażeniu komórek fagocytujących przez bakteryjne patogeny wakuolarne (6. 8). Podczas gdy obserwuje się, że makrofagi zakażone przez niepatogenne gatunki prątków szybko ulegają apoptozie, wirulentne prątki, takie jak M. tuberculosis i M. bovis (w tym BCG), nie wywołują skutecznej odpowiedzi (9. 12). Badania in vitro wskazują, że śmierć zainfekowanych komórek przez apoptozę przyczynia się do eliminacji bakterii poprzez aktywację jeszcze nieokreślonych mechanizmów bakteriobójczych (10, 11). Ponadto, wykazano, że apoptoza zainfekowanych komórek ułatwia przenoszenie antygenów prątkowych w celu prezentacji komórkom T poprzez cząsteczki MHC klasy I i CD1, które zostały określone jako droga. Objazdu. do prezentacji krzyżowej antygenu (13-15). Tak więc hamowanie odpowiedzi apoptotycznej zakażonych komórek gospodarza przez M. tuberculosis może wpływać zarówno na wrodzoną, jak i adaptacyjną odporność na ten patogen i najprawdopodobniej stanowi ważną strategię unikania odporności tej bakterii. Chociaż wcześniejsze badania wyraźnie dokumentują właściwości antyapoptotyczne M. tuberculosis, niewiele wiadomo na temat mechanizmu tej strategii unikania odporności, ani też nie opisano żadnych specyficznych genów M. tuberculosis kontrolujących ten aspekt wirulencji. Tutaj pokazujemy, że gen secA2 M. tuberculosis, który koduje składnik układu bakterii białkowych związanych z wirulencją, jest wymagany do zapobiegania apoptozie makrofagów zainfekowanych M. tuberculosis. Nasze analizy wykazały, że było to związane z zależnym od SecA2 wydzielaniem mykobakteryjnej dysmutazy ponadtlenkowej A (SodA). Infekcja mutantem delta secA2 M. tuberculosis nie tylko doprowadziła do znacznie zwiększonego poziomu apoptozy przez zainfekowane makrofagi, ale była również związana ze znacznym wzmocnieniem w primingu naiwnych antygenowo specyficznych komórek T CD8 + in vivo, co sugeruje zwiększone zaangażowanie apoptozy. niezależna droga objazdu dla ograniczonej krzyżowej prezentacji MHC klasy I. Szczepienie myszy lub świnek morskich szczepem z delecją secA2 wytworzyło poziom ochronnej odporności gospodarza przeciwko prowokacji wirulentną M. tuberculosis, która była znacznie większa według kilku kryteriów niż ochrona indukowana przez szczepienie BCG. Te odkrycia sugerują nowatorskie i praktyczne podejście do ulepszania żywych szczepów szczepionki TB poprzez modyfikacje genetyczne, które zaburzają ich zdolność do zakłócania apoptozy komórek gospodarza. Wyniki Istotna rola genu secA2 M
[patrz też: co dziś zjem na śniadanie, koszt ubezpieczenia zdrowotnego, czy kawa podnosi ciśnienie ]
[hasła pokrewne: dicortineff ulotka, ibum forte ulotka, szpital dziecięcy lublin chodźki ]
[więcej w: dicortineff ulotka, ibum forte ulotka, szpital dziecięcy lublin chodźki ]